Impulsividad en jóvenes consumidores de alcohol (III): COMENTARIO

Impulsividad en jóvenes consumidores de alcohol (III): COMENTARIO
Oleiletanolamida e impulsividad en jóvenes consumidores de alcohol
Eduardo López Briz1, Ricardo Giner García2
1 Servicio de Farmacia. HUP La Fe. Valencia (España). CASP España. 2 IVATAD Valencia Adicciones, Valencia (España).

Las aciletanolamidas (AE) son un grupo de sustancias de estructura similar a los lípidos que se encuentran presentes en diferentes especies animales y que desempeñan un relevante papel en la homeostasis corporal. Las mejor estudiadas hasta el momento son la conocida araquidonoiletanolamida o anandamida (un endocannabinoide), la palmitoiletanolamida (con acción antiinflamatoria) y la oleiletanolamida (OEA) que es un potente anorexígeno (Borrelli & Izzo, 2009) (Figura 1). Todas ellas se sintetizan principalmente en el tracto gastrointestinal y sus acciones biológicas van más allá de la mera modulación de la ingesta de alimentos y del balance de energía, ejerciendo efectos beneficiosos también sobre distintos aspectos de la funcionalidad intestinal mediante sus acciones sobre los receptores cannabinoides CB-1 y CB-2 y los receptores alfa activados por los proliferadores peroxisomales (PPAR-α) entre
otros (Borrelli & Izzo, 2009).
La OEA interacciona con su receptor (PPAR-α) para producir un estado de saciedad
caracterizado por intervalos entre comidas más prolongados y reducción de la frecuencia de ingesta (Piomelli 2013). Pero, además, esta sustancia se encuentra implicada en una variada serie de funciones que incluyen los ritmos circadianos, la consolidación de la memoria, la modulación del estrés y la promoción del estado de alerta; además juega un papel relevante en el proceso de la muerte celular, aumenta la liberación de dopamina y se ha relacionado también con la privación de sueño (Sarro-Ramírez et al., 2013).
Recientemente, la OEA ha sido objeto de atención por diversas evidencias experimentales
acerca de su acción sobre los sistemas de recompensa cerebrales y su posible papel en las adicciones a nicotina o alcohol a través de la dopamina cerebral (Bilbao et al., 2016). La
administración de alcohol a ratones ocasionó la liberación de OEA que, a su vez, redujo el
consumo de alcohol a través de su unión al receptor PPAR-α y transmisión de la señal
periférica a estructuras centrales mediante señalización remota, y redujo la gravedad de los síntomas del síndrome de abstinencia en animales dependientes (Bilbao et al., 2016).
García-Marchena et al. (García-Marchena et al., 2016) demostraron recientemente en mujeres abstinentes dependientes de alcohol que los niveles de AE (OEA, anandamida y eran significativamente más altos en esta población que en los controles; además encontraron correlación entre la duración de la abstinencia y los niveles de AE, que sin embargo no se mostraron relacionados con la gravedad de la adicción, la duración del uso problemático de alcohol o el diagnóstico de comorbilidad psiquiátrica.
Estas consideraciones fueron las que sin duda impulsaron a van Kooten et al. a llevar a cabo el ensayo con OEA en humanos que se ha resumido en los párrafos anteriores y que, en nuestra opinión, muestra defectos metodológicos relevantes que podrían invalidar la atractiva hipótesis planteada.
Es llamativo que el Comité de Investigaciones Humanas de la prestigiosa Universidad de Yale aprobara el protocolo, lo que probablemente hizo porque el preparado experimental era un producto dietético (PhosphoLean®) que ya contaba con aprobación para su venta. Tal vez de haberse tratado de un medicamento la permisividad hubiera sido menor.
Destaca inicialmente que se ensaye en el grupo experimental la OEA asociada a EGCG y que se compare con placebo, cuando la comparación metodológicamente correcta hubiera sido comparar la asociación (OEA + EGCG) con EGCG, porque de haberse producido demostración de eficacia (o de efectos adversos) hubiera sido difícil atribuírsela a
uno solo de los componentes de la mezcla.
Por otro lado, se carece de datos acerca de la farmacocinética de la OEA en humanos. Dado que la OEA se administró en forma de un precursor lábil (fosfatidil-OEA), cabe suponer que éste se hidrolizó en el tubo digestivo para liberar el principio activo. La OEA es degradada rápidamente por los enzimas digestivos en ácido oleico y etanolamida (Piomelli, 2013) y sólo el 0,48% de la dosis oral se encontró intacta en el tejido intestinal a los 90 minutos de su administración (Nielsen et al., 2004). Parece poco probable por tanto que se produjera absorción lucrativa y el efecto potencial debiera haberse ejercido mediante señalización remota.
Otra cuestión que suscita dudas es el proceso de aleatorización que, como sabemos, es de importancia capital para evitar resultados sesgados en los ensayos clínicos (López Briz et al., 2015). En el artículo de van Kooten MJ et al. se menciona una aleatorización mediante el procedimiento de moneda lanzada al aire (lo que constituye un buen método) pero únicamente para los 10 primeros participantes, ya que los restantes fueron distribuidos de manera dirigida por los investigadores para, según estos, minimizar las diferencias entre los grupos. Esta intervención en la formación de los grupos destruye completamente el sentido de la aleatorización (formar grupos iguales en aquellas características conocidas pero también en las no conocidas) y podría haber permitido, por ejemplo, dirigir a ciertos tipos de pacientes con mejor o peor pronóstico a un grupo u otro a voluntad de los investigadores.
Dado que los pacientes fueron voluntarios reclutados mediante anuncios es posible suponer un grado elevado de adherencia al tratamiento, por otra parte nada sencillo (2 cápsulas 1 hora antes de comer, 2 cápsulas 1 hora antes de cenar y 2 cápsulas más 2 horas después de la cena) pero la falta de control de este parámetro constituye una limitación adicional del estudio, como los propios autores reconocen (van Kooten et al., 2016).
Una reflexión adicional merece el hallazgo de mayor puntuación en el Beck Depression
Inventory de los pacientes del grupo OEA + EGCG que los autores atribuyen a las elevadas
dosis de OEA, pero que también podría tratarse de un hallazgo casual a consecuencia del elevado número de parámetros y variables analizados.
A pesar de contar con una interesantísima hipótesis de trabajo acerca de la OEA, el estudio de van Kooten MJ et al. parece excesivamente alambicado, con una batería de pruebas y escalas demasiado elevada (alguna de ellas, como la del Go/No-Go, introducida a posteriori), lo que facilita la aparición de resultados estadísticamente significativos por puro azar y que luego no serán, posiblemente, confirmados.
En conclusión, atractiva hipótesis la del papel de la OEA en la impulsividad y el consumo de sustancias con potencial adictivo, con un amplio campo de estudio para ensayos posteriores. Lamentablemente, el grupo de van Kooten no ha contribuido con el trabajo que se comenta a despejar ninguna de las incógnitas planteadas.

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